青蒿提取物治疗活动性类风湿关节炎有较好疗效

杨敏,郭明阳,呼永河,罗勇,张俊,刘德芳,贠明东,袁维利,郭玲林,晏姣

（成都军区总医院中医科 成都军区中西医结合风湿病诊治中心 四川成都 邮编：610083）成都军区总医院中医科杨敏

摘要：目的 初步探讨青蒿提取物对热痹证治疗作用。方法 62例类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)热痹证患者随机分组，对照组根据RA诊治规范和个体情况，予常规抗风湿药物治疗；治疗组在此基础上加服青蒿水煎剂，疗程8周。治疗前后检测急性期反应物血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）及致炎细胞因子的变化。以热痹证症状评分的改善率作为总体疗效指标。结果 8周后，治疗组各炎症指标如ESR、CRP、肿瘤坏死因子、白介素（interleukin,IL）-1、IL-6、IL-8较治疗前均有显著改善(P均< 0.01)；其改善程度均明显优于对照组（P < 0.05）。总体疗效上，治疗组总体有效率高达87.50%，明显优于对照组（P< 0.01）。结论 青蒿可有效改善RA热痹证的活动期症状，减轻病情，提高RA热痹证治疗的疗效。

（摘要建议修改成以上这段文字，英文摘要请作相应修改）

关键词：青蒿提取物；痹证；类风湿关节炎；临床疗效

中图分类号: Ｒ287 文献标志码: A

A preliminary investigation on the effect of the extract of artemisia annua in treating the heat type of Bi Zheng

(YANG Min,GUO Ming-yang,HU Yong-he,LUO Yong,ZHANG Jun，LIU De-fang, YUN Ming-dong, YUAN Wei-li, GUO Ling-lin, YAN Jiao)

Department of Traditional Chinese Medicine, Rheumatology Center of Integrated Traditional and Western Medicine, General Hospital of Chengdu Military Area Command PLA, Chengdu 610083　　

ABSTRACT AIM To investigate the the effect of the extract of artemisia annua in treating the heat type of Bi Zheng. METHOD 62 patients with rheumatoid arthritis (RA, the heat type of Bi Zheng)were randomly processed into the treatment group and the control group.The patients in the control group was treated with tailored routine anti-rheumatoid drugs.The treatment group was treated with the same as the control, plus the water extract from artemisia annua twice a day. Both groups were treated for 8 weeks.Before and after the treatment, the serum level of C reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR) and pro-inflammatory cytokines were detected and recorded.The general improvement rate of the heat type of Bi Zheng was used as the primary outcome measure to evaluate the overall effiency. RESULT After the 8 weeks of treatment,the inflammatory indices like ESR, CRP, tumor necrosis factor alpha(TNFa), interleukin(IL)-1,IL-6 and IL-8 were significantly improved in the treatment group in comparison with the baseline data (P<0.05), and the improvement was significantly better versus control(P < 0.05). Accordingly, the overall effective rate in the treatment group was 87.50%, which was significantly higher versus control(P<0.05).CONCLUSION Artemisia annua is effective for the treatment of the heat type of Bi Zheng of RA, to alleviate the disease state and elivate the treatment efficacy of the heat type of Bi Zheng of RA.

KEY WORDS extract of artemisia annua; Bi Zheng; rheumatoid arthritis; clinical effects

热痹是因热毒流注关节，或内有蕴热，复感风寒湿邪，与热相搏而致的痹病，以关节疼痛、红肿灼热、屈伸不利、得冷稍舒为主要表现。现代医学认为，热痹大都和自身免疫密切相关，相当于类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的范畴，其治疗药物多具有较大副作用和较高的治疗成本，因此，探寻高效、低毒、治疗顺应性高的中药提取物一直是近年来痹证研究的难点和热点。青蒿是传统的清虚热药，但有研究证实，其提取物青蒿素及其衍生物具有很强的免疫抑制活性，对痹证尤其是实热痹证显示出强大的治疗潜力，目前尚无青蒿提取物疗效相关地确切的临床依据。青蒿提取物是从传统中药黄花蒿中提取出的一类活性物质，其有效单体成分青蒿素是中国拥有自主知识产权的抗疟新药。由于脑型疟疾的发病机制与自身免疫有关，因此人们推测青蒿素除直接杀灭疟原虫外，还可能具有免疫调节作用[1]。通过大量的动物实验及一些临床研究证实，青蒿素及其衍生物具有很强的免疫抑制活性，对RA等自身免疫性疾病也显示出潜在的治疗作用。青蒿提取物在痹证的治疗上有极好的开发前景，但是目前还缺乏确切、科学的临床依据。本研究拟对青蒿提取物治疗热痹证的疗效进行初步探讨。

1 病人和试验设计

1.1 病例选择 本试验采取随机对照试验设计，试验方案由成都军区总医院伦理委员会审议同意后实施，受试者均签署知情同意书。病人来源与在我院中西医结合风湿病门诊或住院部就诊的RA病人。入选标准：（1）急性期反应物如血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）至少一项高滴度阳性；（2）符合中医热痹标准。根据《中药新药治疗类风湿关节炎指导原则》制定：主症：关节疼痛、肿胀，皮温高，触痛，活动受限；次症: 晨僵，发热，体温>37.5℃，口渴或渴不欲饮，汗出，面赤，咽痛，大便结，小便黄，口疮，烦闷；舌脉：舌质红，苔黄，脉弦数或细数。具有主症和次症10项中的4项者，结合舌脉，可诊断热毒痹阻证。（3）住院病人。（4）男女不限。（5）年龄18-65岁。（6）无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病。（7）签署知情同意书。排除标准：（1）本研究开始前4周内曾参加过其它临床试验；（2）肝肾功能明显异常（即指标高于正常值1倍以上）；有严重心血管疾病或血液系统疾病；（3）处于孕期、哺乳期或准备生育；（4）严重胃肠道疾病；（5）试验药物禁忌症、过敏；（6）不能接受治疗方案，或研究者认为不适合参加该试验的任何其他原因；（10）不具备法律能力或法律能力受限制。

1.2 分组及治疗 62例病人随机分为治疗组（32例）和对照组（30例）。对照组根据RA诊疗规范，采用常规抗风湿治疗；治疗组在此基础上加用青蒿水煎剂治疗，采用青蒿30克，水煎服，早晚各一次。治疗观察时间为8周。

1.3 观察指标 症候积分评定参照《中药新药治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则》制定，其中，关节疼痛、关节肿胀、触痛、活动受限、发热、晨僵按无、轻、中、重分级，分别记0、1、2、3分；皮温高、口渴、汗出、面赤、咽痛、大便结、小便黄、口疮、烦闷按有无分别记0、1分，舌质红，苔黄，脉数按有无计0、1分。次要指标包括在治疗前后检测CRP、ESR、肿瘤坏死因子a（tumor necrosis factor alpha,TNFa）、白介素（interleukin,IL）-1、IL-6与IL-8。

1.4 疗效评判标准：总体疗效判定参照《中药新药治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则》制定，其中，（1）显效：中医临床症状、体征明显改善，积分减少≥70%。 （2）有效：中医临床症状、体征均有好转，积分减少≥20%，＜70%。 （3）无效：中医临床症状、体征改善不明显，积分减少20%。计算方式（尼莫地平法）为：[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。

1.5 统计学方法 用配对t检验比较各时间点治疗前后的差异，用协方差分析比较治疗后各时间点的组间差异。用两独立样本非参数检验比较两组总体疗效的差异。所有检验显著性水平均为α= 0.05。

2 结果

2.1 病人基本情况 纳入62例病人中，男28人，女34人，平均年龄44.56 ± 15.13岁。治疗组32例，男13人，女19人，平均年龄（45.59±16.11）岁，平均病程3.52±1.25年；对照组男30例，男女各15人，平均年龄（43.47±14.20）岁，平均病程3.66±1.32年。两组年龄、性别、病程比较，经统计学分析，差异无统计学意义，P＞0.05，具可比性。

2.2 急性期炎症指标变化 治疗后第8周，治疗组各急性期炎症指标如ESR (t =5.512， P = 0.000)、CRP (t =5.028，P = 0.000)、TNFa (t =10.926，P = 0.000)、IL-1 (t =7.756， P = 0.001)、IL-6 (t =4.043，P = 0.000)、IL-8 (t =4.401，P = 0.000)较治疗前均有显著改善。在对照组，除TNFa、IL-1外，余指标亦有不同程度的改善。但协方差分析显示，治疗组各指标包括ESR (F = 9.162，P = 0.004)、CRP (F =32.682，P = 0.000)、TNFa(F =51.888，P = 0.000)、IL-1 (F =18.433，P = 0.000)、IL-6 (F =9.881，P = 0.003)、IL-8 (F =18.367，P = 0.000) 的改善程度均明显优于对照组 (表1)。

表1 两组急性期炎症指标变化

注：与治疗前比较， *P < 0.05， **P < 0.001；与对照组比较， ‡P < 0.05，‡‡ P < 0.001。

2.3 两组热痹证总体疗效比较 治疗后第8周，在对照组，有30.00%的病人获得显效，26.67%的病人有效，总体有效率仅为56.67%；在治疗组，有65.63%获得显效，21.87%的病人有效，总体有效率达87.50%。两组总体疗效比较，差异有统计学意义（H = -3.059，P = 0.001），青蒿提取物治疗热痹证总体疗效明显优于对照组。

表2 两组总体疗效比较

3 讨论

痹证是涵盖RA等自身免疫病的一种古老的世界性疾病，目前尚无彻底治愈的有效方法。 RA治疗的目标主要在于达到临床缓解，控制病理损害进一步发展[2, 3]。治疗RA的药物除传统的非甾体类药物、改善病情的抗风湿药外，生物制剂越来越成为RA治疗的主流。但是，用这些药物治疗的RA病人无一例外地都要承担较大的药物副作用风险和较高的治疗成本，且仅有70%的病人能够达到临床缓解[3]。大量证据表明，一些中药免疫调节剂具有高效、低毒和无依赖性的特点，已经在风湿病临床上广泛使用。青蒿是传统中药，为菊科植物黄花蒿的地上部分，在长沙马王堆汉墓中就有青蒿作为药物的文字记载。其主要含有青蒿素、青蒿甲素、青蒿丙素、青蒿酸、青蒿内酯、黄酮、香豆素和挥发油等成分。研究表明，青蒿主要有效成分青蒿素有显著的免疫调节作用，主要表现为：轻、中度抑制中性粒细胞、干扰其吞噬功能；减少巨噬细胞、脾细胞分泌炎性细胞因子，尤其是TNF；抑制或提高T、B淋巴细胞功能[4]。此外，已有证据表明青蒿提取物以剂量和时间依赖的方式抑制炎性细胞因子TNFɑ、IL-6的释放，从而对脓毒症小鼠起到抗炎效应；还可以下调小鼠的细胞和体液免疫反应，从而表现出对自身免疫疾病的治疗潜力。影象学和病理学资料显示青蒿提取物可以通过减少抗Ⅱ型胶原抗体反应，同时减少炎症细胞对大鼠关节的浸润，从而显著减轻大鼠足爪的肿胀[1]。这些证据表明中药青蒿对风湿类疾病具有较好的治疗潜力。

由于大多数风湿类疾病在活动期多表现为关节疼痛、肿胀，活动受限、低烧等不适，这些症状类似于中医的热痹证，病人在此阶段往往承受巨大心理和经济压力。青蒿是传统清虚热药，但亦广泛运用于清湿热痰浊，如《重订通俗伤寒论》所记载的蒿芩清胆汤、《圣济总录》所载之蒿豉丹等等。本研究着眼于观察青蒿对热痹证的治疗作用，对62例热痹病人进行了为期8周的临床观察。结果显示青蒿治疗组中的急性期炎症标志物如ESR、CRP、TNFa、IL-1、IL-6、IL-8较治疗前均有显著改善（P < 0.05），其改善程度亦显著好于对照组（P < 0.05）。在总体疗效上，治疗组关节疼痛、肿胀、触痛、发热、晨僵、皮温高、口渴、汗出、面赤、咽痛、大便结、小便黄、口疮、烦闷等热痹征象显著改善，其总体有效率高达87.50%，显著好于对照组（P < 0.05）。这些结果表明青蒿不仅可以用于清虚热、止烦乱，还可以用于实热痹证的治疗，对于改善活动期RA的症状，提高疗效，具有重要作用。

在观察治疗过程中，两组均出现1例贫血、白细胞轻度减少的病人，其症状轻微，在调整常规抗风湿药物甲氨喋呤用量后自行恢复。此2例副反应原因可能与甲氨喋呤的使用有关，因为在将其用量从15 mg/周下调到10mg/周后，2例患者均恢复正常。

由于纳入热痹证患者数量较少，本研究只是对青蒿提取物治疗热痹证的作用进行了初步探讨。本研究结果显示青蒿改善急性期反应物ESR、CRP，抑制致炎细胞因子TNFa、IL-1、IL-6、IL-8，和以往的相关研究结果一致[5-8]，为青蒿治疗热痹证提供了进一步的证据。尽管如此，尚需大样本的随机对照证据的支持。

参考文献

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