癌细胞的新杀手—免疫治疗

       美国前副总统卡特被确诊为晚期黑色素瘤，医生预计时日不多，没想到经过免疫治疗和放疗4个月后，没有再检查出黑色素瘤或新的癌细胞。这在医学界可谓重磅消息！医学专家表示，这正是免疫治疗目前为止最鲜活的成功案例。因此，微医邀请 复旦大学附属肿瘤医院 化疗科 主任医师 李进教授，谈谈未来肿瘤治疗的主流方法—免疫治疗。

一、肿瘤免疫治疗有两种方法

       1.主动免疫方式

       它就像注射疫苗预防传染病那样，由机体自身产生抗体或免疫细胞，来杀灭外敌。而主动免疫的特点是：免疫获得有一定的潜伏期，但维持时间长，疗效持续。

       2.被动免疫方式

       通过体外制备抗肿瘤的抗体或培养的免疫细胞。近期，新技术的发展，肿瘤免疫治疗获得了一些重大突破，使得这个“古老的”现代医学重新得到大家的重视。

二、肿瘤细胞与正常细胞，只差“一根白头发”

       肿瘤的免疫治疗的概念已经近百年了，但一直没有大的突破。主要原因是肿瘤细胞不同于细菌和病毒等人体的外来物质。肿瘤细胞是从正常细胞突变而来，与正常细胞在免疫原上非常接近，差别仅仅是一个或几个氨基酸的变化，就如同一个人长了一根白头发那么细微。

       但是，也就是这个氨基酸上的变化，让细胞蛋白质的性质、功能都发生了根本性改变。因此，要找到这个细微的差别，成为了肿瘤免疫治疗研究多年来，未能取得进展的主要障碍。同时，由于肿瘤患者体质差，免疫功能低下，单凭自身机体来调动免疫细胞的功能非常困难。

       近年来，生物技术的发展使肿瘤免疫治疗取得突破性进展，就是因为找到了一些肿瘤细胞中不同于正常细胞的这根“白头发”，如此，能够让机体免疫细胞识别出肿瘤细胞，锁定敌人目标，才可以有效、精确地打击。也就是我们现在常提起的“精准医学”。

三、目前，肿瘤免疫治疗主要开展的方式有两种

       1.单抗：武装免疫细胞，削弱肿瘤细胞

       单克隆抗体药物(简称“单抗”)，目前上市的主要药物有PD-1/PDL-1单抗。单抗药物的机理主要是激活免疫细胞的表达分子，同时加速肿瘤细胞分子的凋亡。如果把免疫细胞与肿瘤细胞的对抗比做是一场肉搏战，那么，单抗的作用就是为免疫细胞装备上利剑坚盾，同时又削弱了肿瘤细胞的武器，如此在肉搏战中，人体自身免疫细胞自然有更大的胜算。单抗药物通过静脉注射实施治疗，已经实现了工业化的批量生产，可以大规模应用。

       2.细胞免疫：疗效与风险并存

       细胞免疫技术目前已经开展了三代，分别为第一代CIK，第二代DC-CIK和第三代CAR-T。

       这项技术只能在个体医院内开展，而且只针对单个肿瘤患者，因此，适用范围较小，但个体化更强。细胞免疫技术开展的过程，如同军校培养战士。即把患者体内的免疫细胞输出，修改细胞中的相关点位，使免疫细胞被激活，战斗力大增，并能识别出肿瘤细胞。然后，再将修饰或激活的细胞回输到患者体内。如此，使免疫细胞在机体内彻底杀伤肿瘤细胞。

       细胞免疫技术的疗效比单抗来得更直接，而且新一代比上一代更为明显。

       但是，也要看到新技术还有一些风险需要克服。在收获良好疗效的同时，也可能使患者面临巨大的风险：尤其是在CAR-T技术中，一旦免疫细胞被过度激活，那么机体内会无休止地产生免疫细胞，它们会不分“青红皂白”地杀伤，正常细胞也无法幸免，其直接后果就是死亡，这就是恐怖的“细胞因子风暴”。

       这三代技术好比自行车、汽车和飞机，飞机可最快到达目的地，而一旦发生意外绝无生还可能。我们的目标就是让飞机很快到达目的地，同时还需要安全的保障。

四、免疫治疗：抓的是肿瘤基因，而非肿瘤类型

       经过临床证实，肿瘤免疫治疗在多种肿瘤治疗上都取得了较好效果。但它并不像靶向治疗那样，一种药物只针对一种肿瘤的一个亚型，而是辩证的治疗原则：异病同治、同病异治。比如同一种单抗药物，可以分别治疗大肠癌、甲状腺癌，这两个看似不相关的肿瘤，其实是它们之间存在着相同的肿瘤细胞基因表达。又如，同是大肠癌，却因为有RAS基因突变和不突变，而使用不同的治疗方法。

       虽然历经20多年，肿瘤免疫治疗直至最近四五年才取得快速发展，而且还有很多未知领域亟待探索，但不可否认的是，它已经迎来了春天。就像50年前，化疗药物的出现成为肿瘤医学史上的里程碑，免疫治疗又是一座新的里程碑，在未来的10年~20年内，它将成为肿瘤治疗的主流方法之一。

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